La Cofradía de Jesús fue constituida como hermandad penitencial en 1600. Bajo el amparo de la imagen titular, su compromiso es sacar la procesión en memoria de la pasión de Jesús cada mañana de Viernes Santo
La Real y Muy Ilustre Cofradía de Nuestro Padre Jesús Nazareno fue erigida por decreto fundacional del obispo de la Diócesis de Cartagena, don Juan de Zúñiga, de dos de agosto del año 1600, que dio lugar al primer Cabildo celebrado el tres de septiembre de aquel año.
Su fundación se debió a los agustinos del convento de Santa María de la Arrixaca con la colaboración de algunos seglares de parroquias de la ciudad de Murcia, entre los que se encontraba Francisco de Peralta, artesano textil, que fue el primer mayordomo.
Según la tradición y lo que alegaron los agustinos en el siglo XVIII, la imagen de Jesús Nazareno fue traída de Roma.
Paralelamente la Cofradía fue enriqueciendo su patrimonio artístico religioso, muy especialmente en el siglo XVIII, con los encargos realizados al escultor Francisco Salzillo, desde un primer Prendimiento (1735), hasta la serie de ocho pasos que realizó entre 1752 y 1777.
La nobleza murciana costeó el adorno y acompañamiento de estos pasos.
Muy a principios del siglo XIX la Cofradía era encabezada por miembros de la nobleza titulada y otros procedentes del clero y obtuvo el título de «Real» en 1903, cuando el rey Alfonso XIII visitó la Iglesia de Jesús y fue nombrado mayordomo.
Constituye la máxima expresión de promoción del culto de las imágenes la solemne procesión del Viernes Santo por la mañana, con su recorrido por las calles de Murcia.
Los Mayordomos de la Cofradía de Jesús fueron conscientes muy pronto de la calidad expositiva de las imágenes escultóricas de Francisco Salzillo. El Bailío de Lora promovió ya a principios del siglo XIX que se pudieran ver dentro de la iglesia de Jesús.
Desde principios del siglo XX se hizo más patente la necesidad de hacer un museo, del que formaran parte los “pasos” de Semana Santa.
Don Emilio Díez de Revenga Rodríguez y don Isidoro de la Cierva se distinguieron junto con otros mayordomos por promover la fundación del Museo Salzillo, creado por decreto ministerial en 1941 e inaugurado definitivamente en 1960.
Muy pronto se convirtió en el espacio museístico más visitado de la ciudad de Murcia.